Pioneiros na luta pela interiorização do ensino superior no Rio Grande do Sul o Curso de Farmácia foi fundado em setembro de 1931 e o Curso de Medicina em 1954. A Universidade Federal de Santa Maria, foi fundada em 14 de Dezembro de 1960.
No processo de  estruturação da UFSM cria-se, em 1961, o Instituto de Patologia e em 1962, o Instituto de Fisiologia, o Instituto de Fala e o Instituto de Higiene e Medicina Preventiva. Em 1970, a partir de uma reforma estatutária, foram criados os Centros de Ensino em substituição as Faculdades. Assim, surgiu o Centro de Ciências Biomédicas (CCB), abrangendo os Cursos de Medicina, Odontologia e Farmácia. Posteriormente foram criados os Cursos de Fonoaudiologia (em 1971), Enfermagem (em 1975), e Fisioterapia (1976).
A partir da definição estatuária também foram criados os Departamentos de: Cirurgia; Estomatologia; Farmácia Industrial; Odontologia Restauradora; Higiene e Medicina Preventiva; Medicina; Fala; Radiologia. Além destes Departamentos os Institutos foram transformados em Departamentos do Centro de Estudos Básicos: Fisiologia; Morfologia; Patologia. Em 1975, cria-se o Departamento de Enfermagem.
No ano de 1978, a partir de um novo Estatuto, o Centro foi remontado e subdividido em coordenações e departamentos, passando a ser denominado Centro de Ciências da Saúde (CCS), segundo a resolução 08/78-UFSM, englobando os cursos que integravam o Centro de Ciências Biomédicas, com exceção do Curso de Fonoaudiologia que passou a integrar o Centro de Educação, mas voltando para o CCS em 1982.
A alteração mais profunda se deu na organização departamental. Novos Departamentos foram criados: Análises Clínicas e Toxicológicas; Fisioterapia e Reabilitação; Microbiologia e Parasitologia. Alguns foram vinculados e adaptados: Departamento de Cirurgia (absorve pessoal dos extintos Departamentos de Fala e Radiologia); Clínica Médica (absorve pessoal dos extintos Departamentos de Medicina e Radiologia); Estomatologia (absorve pessoal dos extintos Departamentos de Fala e Radiologia); Farmácia Industrial (absorveu pessoal do Departamento de Bio-Farmácia); Neuropsiquiatria (absorveu atividades do Departamento de Medicina); Pediatria e Puericultura (absorveu pessoal do Departamento de Medicina); Higiene e Medicina Preventiva, torna-se Saúde da Comunidade (absorveu pessoal do Departamento de Medicina). E alguns departamentos foram vinculados: Enfermagem; Fisiologia, Morfologia; Odontologia Restauradora.
Em 1978, o Departamento da Fala foi extinto, com a alocação do Curso de Fonoaudiologia no Centro de Educação, sendo que os professores do antigo Departamento foram lotados nos Departamentos de Educação, Filosofia e Psicologia, Odontologia e Otorrinolaringologia. Nessa época, foi criado o Serviço de Atendimento Psicopedagógico e Fonoaudiológico (SAPF), que funcionava no prédio anexo à antiga Reitoria, na rua Astrogildo de Azevedo, no centro de Santa Maria.
Em 1981, foi criado o departamento de Otorrinofonoaudiologia, que posteriormente foi denominado Fonoaudiologia. O SAPF foi transformado em 1984, em Serviço de Atendimento Fonoaudiologico (SAF), instalando-se no prédio do antigo Hospital Universitário, atualmente denominado Prédio de Apoio da Universidade Federal de Santa Maria.
A Farmácia Escola, órgão suplementar do CCS, foi implantada em 1984, recebendo a denominação, a partir de 1985, de Farmácia Escola Comercial.
Em 2009, foi criado o curso de Terapia Ocupacional. Acompanhando o plano de expansão da Universidade, como parte do Reestruturação e Expansão das Universidades Federais – REUNI – o curso foi proposto pelo Centro de Ciências da Saúde, buscando atender a necessidade de formação de recursos humanos para a área da saúde, e contemplar uma demanda reprimida de jovens que buscam a formação nesta área. Em 2013, cria-se o Departamento de Terapia Ocupacional.