Na DA, a atividade da via da cGMP, descrita acima, está gravemente comprometida. É possível evidenciar isso, pois ao  analisar pacientes com DA em comparação com aqueles sem a condição,  os níveis de cGMP foram significativamente mais baixos no líquido cefalorraquidiano. Além disso, os níveis de proteína PDE5 foram encontrados aumentados no córtex temporal destes pacientes, parte do cérebro que tem como função o processamento de memórias, compreensão de linguagem e percepção auditiva e visual. Devido a esses achados, a inibição da enzima PDE5 é uma das propostas a ser utilizada como abordagem terapêutica no tratamento da DA.  Além disso, o cGMP é responsável por aumentar a expressão e atividade do coativador-1 do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PGC1α), uma proteína que tem seus níveis significativamente mais baixos nos hipocampos (localizados no cérebro) de pacientes com DA em comparação com pessoas sem o diagnóstico. Esta proteína é importante na atividade antioxidante, pois induz a expressão de genes antioxidantes (diminuem o estresse oxidativo, uma das causad do Alzheimer).

Ainda em relação a esta proteína, segundo um estudo de 2020 que analisou artigos relacionados ao Sildenafil e o Alzheimer, o medicamento tem o potencial de reverter a diminuição de PGC1α no hipocampo em pacientes com DA. De acordo com este estudo, como a maioria das doses de Sildenafil aumenta  as enzimas antioxidantes, o medicamento deve fornecer benefícios significativos para pacientes com DA, por aumentar o fluxo sanguíneo cerebral e aumentar a taxa metabólica cerebral de oxigênio.

Portanto, enquanto há indicações promissoras, a relação entre o uso de Sildenafil e a redução do risco de Alzheimer ainda não foi estabelecida de forma definitiva, e mais pesquisas são necessárias para compreender melhor a possível conexão e seus possíveis efeitos colaterais.